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众所周知，细胞是生物体最基本的结构和功能单位。除病毒之外，包括人类在内的所有生物都由细胞组成。除了一些单细胞生物之外，构成一个完整的有机生命体需要各种各样的细胞分工协作。那么，这些细胞如何能够代代相传，延续“香火”呢？秘密就在于生殖细胞——生命个体在不同世代间传递遗传信息的唯一介质。而生殖细胞能够肩负如此重任的秘密武器就在于生殖干细胞。

图1 世界首张人类细胞图谱（Han等，2020）

物种生生不息的源泉——生殖干细胞

顾名思义，生殖干细胞就是指具有自我更新能力，又能分化成子代细胞的生殖细胞。胚胎期的生殖干细胞叫做“原始生殖细胞”（Primordial Germ Cells, PGCs），此时它们的分化能力最强。随着个体进入青春期，原始生殖细胞既可以分化为雄性中的生殖干细胞——精原干细胞（Spermatogonial Stem Cells, SSCs），又可以分化为雌性中的生殖干细胞——卵原干细胞（Oogenic Stem Cells, OSCs）。随着个体的成熟，精、卵原干细胞最终分别分化为具有功能的配子，也就是我们所熟知的精子和卵子。精子、卵子结合后又可以形成一个新的胚胎，如此周而复始，使得一个物种生生不息。因此，毫不夸张地说，只要我们能够得到一个物种的生殖干细胞，我们就有可能复制这个物种！

图2 生殖干细胞的示意和分类

我们可以对“生殖干细胞”做哪些手脚？

既然生殖干细胞如此强大，科学家们又是如何研究它的呢？首先，研究者们鉴定出了生殖干细胞的一些分子标记物，例如nanos基因，再利用其调控元件与荧光报告基因融合，就可以特异性地标记生殖干细胞，从而活体观察其在体内的增殖、迁移等过程。此外，研究者还可以将生殖干细胞从体内分离出来，进行体外培养、低温保藏以及细胞移植等操作，以此来研究生殖干细胞的相关特性及功能。最为重要的是，目前以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术也可以应用于生殖干细胞。一方面，可以研究某些基因的改变对生殖干细胞自身命运和功能的影响；另一方面，由于针对生殖干细胞的基因编辑是可以被遗传的，研究者便可基于对基因功能的了解精心设计特定的经遗传修饰的配子，以此来对物种的特性进行改良，比如编辑某些基因后可以获得高产、优质、抗病或抗逆的优良子代。

图3 全时相标记生殖干细胞和成熟配子的转基因斑马鱼（叶鼎等, 2019）

目前为止最遥远的精原干细胞的成功“嫁接”

前面提到我们可以对生殖干细胞进行移植操作，其实这个过程就类似于我们所熟知的植物“嫁接”。在动物中，生殖干细胞的移植最早在鸡的胚胎中取得成功，后来该技术也被应用到小鼠和斑马鱼等模式生物。我们既可以在同一物种的不同个体之间进行生殖干细胞移植，也可以在不同物种之间进行生殖干细胞移植。由于精原干细胞相对于其他类型的生殖干细胞更易于大量获得，因此目前普遍认为精原干细胞移植最具应用前景。但是，这一技术能否突破遗传距离较远的物种限制，成为制约其能否大范围应用的关键。

日前，中国科学院水生生物研究所孙永华研究员团队针对这一难题进行研究发现，不同亚科鱼类间的精原干细胞移植也是完全可行的。他们将稀有鮈鲫的精原干细胞（SSCs）进行基因编辑、分离、纯化，并移植到剔除了自身内源生殖细胞的斑马鱼体内，结果发现稀有鮈鲫的SSCs可以在斑马鱼体内正常定植、存活、分裂，并最终分化为成熟的精子；重要的是，这些精子也都是经过基因编辑的。这是目前为止在所有物种中取得的遗传距离最远的精原干细胞移植的首次完全成功，也是利用基因编辑结合精原干细胞移植获得不同物种来源的基因编辑配子的首次成功。

图4 稀有鮈鲫（Gr）和斑马鱼（Dr）亚科间精原干细胞“嫁接”路线图（张峰华等, 2021）

“嫁接”生殖干细胞到底有什么用？

相信小伙伴一定会有这样的疑问：我们为什么要创造生殖干细胞“移花接木”的“上帝之手”，来让A物种产生B物种的配子呢？其实，这双“上帝之手”不仅对于回答许多基础科学问题十分有意义，而且它能够大大地提升我们生产实践的效率。

首先，不同物种间的生殖干细胞移植模型可以为研究者提供研究生殖细胞和性腺体细胞功能的独特平台；同时，利用这一模型可以研究这种“组合性腺”中生殖细胞和性腺体细胞之间的相互作用以及物质和信息交流，从而揭示一些性腺发育和配子发生过程中的重要规律。此外，对于育种工作者而言，他们面临的最大困扰在于研究对象通常具有较长的繁殖周期，这将导致整个育种周期十分漫长。

举个“栗子”，我们爱吃的草鱼通常要4-5年才能性成熟，如果要针对某个基因进行改造以提升草鱼鱼肉的口感，我们至少需要等待三代也就是12年才有可能吃到一口这样的鱼肉，到时候黄花菜都凉了……而如果能将基因编辑技术和生殖干细胞移植技术相结合，利用繁殖周期较短的物种（如斑马鱼，2-3个月即可性成熟）来生产那些具有较高经济价值但繁殖周期漫长的物种的配子，将可以大大加速定向遗传育种的进程，显著降低育种过程中的人力、物力以及时间成本，从而为我们带来切实可见的福利。

来源：中国科学院水生生物研究所

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